特发性贲门失弛缓症（Idiopathic chalasia, IA）是一种病因不明的罕见病，其病理生理特征为食管胃交界处神经肌肉功能障碍，食管下括约肌舒张不能伴远端食管蠕动功能消失。现有研究提示，遗传易感背景上的免疫炎症可造成食管下括约肌内神经丛神经节细胞的损伤，导致食管下括约肌舒张障碍、压力增高从而出现贲门失弛缓症的临床表现。

     2021年6月30日，Cell出版社旗下的遗传学领域权威杂志The American Journal of Human Genetics （AJHG，2021年影响因子11.025）在线发表了复旦大学附属中山医院内镜中心周平红教授课题组和南京医科大学公共卫生学院胡志斌教授课题组的最新研究成果Whole-exome sequencing reveals common and rare variants in immunologic and neurological genes implicated in achalasia。该研究通过全外显子测序发现中国汉族人群贲门失弛缓症发病相关突变，为免疫遗传易感与贲门失弛缓症发病的相关性提供了中国人群的有力佐证。复旦大学附属中山医院周平红教授和南京医科大学胡志斌教授为本文的共同通讯作者，复旦大学附属中山医院李全林副主任医师、陈巍峰主任医师和南京医科大学王铖副教授为本文的共同第一作者。

     该研究纳入了中山医院内镜中心收治入院并行经口内镜下肌切开术（POEM）的贲门失弛缓患者330例，以及接受常规体检的健康对照2073例。受试者被随机分成发现队列和验证队列，作者对发现队列中100个散发病例和313个健康对照进行全外显子组测序，以探究关键突变并在验证队列中进行Sanger测序验证。

    作者在对全外显子组测序数据经过了严格的质量控制后，初步得到了192329个变异，包括33687个常见变异和158642个罕见变异。对于常见变异，作者进一步采用外显子组关联性分析（Exome-wide association analysis）的方式，发现了与发病相关的错义突变 rs1705003（CUTA）和无义突变 rs1126511 （HLA-DPB1）两个常见突变，且均位于6p21.32（HLA区域）。随后，阵列的基因组关联分析（Array-based genome-wide association analysis）和基因功能分析（Gene expression and expression quantitative trait loci analyses，eQTL）进一步验证了结果。

     对于罕见突变，作者同时采用了SKAT-O分析（SNP-set kernel association test）和功能变异聚类分析（Functional variant clustering test），共鉴定了CREB5 p.Gly363Val、ESYT3 p.Arg328*、LPIN1 Asp541Gly 3个与贲门失弛缓症发病相关的罕见突变。进一步对风险基因进行基因功能富集分析（Gene set enrichment analysis），发现在神经系统和肌肉系统中具有表型的风险基因发生了富集。共现分析（Cooccurrence analysis）发现，罕见突变在发病人群中有共同遗传的倾向，可能对贲门失弛缓症发病有协同作用。

    该研究通过全外显子测序的方法，发现rs1705003（CUTA）、rs1126511（HLA-DPB1）2个常见突变位点和CREB5 p.Gly363Val、ESYT3 p.Arg328*、LPIN1 Asp541Gly 3个罕见突变位点与贲门失弛缓症发病相关。而这5个突变位点均与免疫和神经元发育密切相关，为免疫遗传易感与贲门失弛缓症发病的相关性提供了中国人群的有力佐证。